indledende fysiologi og farmakologi af androgener – endogene androgener er velkendt for deres masser af funktioner til fremme af seksuel differentiering og induktionen af den mandlige fænotype. Hos hanen er de to endogene androgener, der er en masse aktive til at fremme disse effekter, testosteron (T) og dihydroxytestosteron (DHT) .T er den mest kvantitativt afgørende androgen i systemisk cirkulation, mens DHT er den mest rigelige cellulære metabolit og en Forenede Stater fodboldlandshold Trøje masse potentielt afgørende Androgen i en masse androgenfølsomme væv (ekskl. Skeletmuskel; Mainwaring 1977).
De fysiologiske virkninger af androgener er blevet diskuteret i betragtning af, at 1930’erne, hvor flere efterforskere observerede, at injektionen af mandlige urinekstrakter i hunde ikke kun fremmede androgene virkninger på hundepladsen, men også forårsagede nitrogenopbevaring eller en anabolisk virkning (Kochakian og Mrulin 1935) . I betragtning af det er der så indsamlet meget information om de forskellige anabolske og androgene virkninger af eksogene androgener på human fysiologi (Braunstien 1997). Under fosterudvikling er androgener afgørende i den rette differentiering af de interne og eksterne mandlige kønsorganer. Senere, under puberteten, formidler androgener vækst og funktionel integritet af pungen, epididymis, vas deferens, sædvesikler, prostata og penis. I løbet af denne periode stimulerer androgener også skeletmuskelvækst, vækst af strubehovedet og stimulerer den pubertal vækstspurt. Både ambisexuel hårvækst og seksuel hårvækst såvel som talgkirtelaktivitet reguleres af androgener gennem hele livscyklussen. Endelig spiller androgener også masser af forskellige roller i den voksne, herunder: adfærdsroller (seksualitet, aggression, humør og kognitiv funktion), retningslinje for spermatogenese, retningslinje for knoglemetabolisme, vedligeholdelse af muskelmasse og muskelfunktion, forskellige effekter på den hjerte -karulære System og retningslinje for prostatacancer (Nieschlag og Behre 1998). Denne liste er langt fra udtømmende som androgener en masse sandsynlige spilroller i næsten alle organer og celle i kroppen. Efterhånden som undersøgelser udføres, vil yderligere fysiologiske virkninger af endogene androgener bestemt blive afdækket.
Selvom den forudgående korte diskussion har behandlet de fysiologiske virkninger af de endogene androgener T og DHT, skal det bemærkes, at mange eksogene steroider er blevet syntetiseret i forsøg på at ændre de anaboliske til androgene forhold i forhold til disse to hormoner (for en gennemgang se Vida 1969). I FC Tokyo Trøje videnskabelige situationer med hypogonadisme er det nødvendigt med T -udskiftning for at erstatte både de anabolske og androgene virkninger af de mangelfulde endogene androgener. I sådanne situationer er T -terapi alene berettiget. Men i andre situationer med anabolsk mangel, såsom katabolisk spild -syndromer og administration af glukokortikoider, er midler, der fremmer anabolisme (nitrogenretention) i fravær af androgene virkninger, ønskelige. Selvom disse midler oprindeligt blev kaldt “anabolske steroider”, er der endnu ikke syntetiseret nogen forbindelse, der fuldstændigt dissocierer anabol fra androgene virkninger. Som et resultat er disse midler stadig passende betegnet anabolske androgene steroider (AAS). Interessant nok har efterfølgende undersøgelser af forskellige anabolske androgene forbindelser vist, at masser af (men ikke alle) af forbindelserne med meget lav affinitet for androgenreceptor 1981). I betragtning af at deres relative bindingsaffiniteter kan være så lave som 0,01, kan virkningen af anabolske androgene steroider muligvis kun være direkte receptorafhængig i nogle få situationer. Disse situationer inkluderer betydelig intracellulær metabolisme af den lave affinitet anabolske androgene forbindelser til forbindelser med høj affinitet eller koncentrationsafhængig forskydning af receptorbundet T og DHT af de anabolske androgene forbindelser (Gustafsson et al 1984). Derudover, selv i fravær af levedygtige androgenreceptorer, udøver disse forbindelser androgen visse eller anaboliske virkninger i forskellige væv i kroppen (Rommers 1998). Disse observationer kan tilbyde indirekte bevis for forskellige androgenreceptorafhængige (direkte) og androgenreceptoruafhængige (indirekte) virkningsmekanismer for de forskellige endogene og eksogene anaboliske androgene steroider. Faktisk foreslår Rommers et al, at selv om det er forskellige i nogle væv, kan direkte og indirekte androgenvirkning være tæt forbundet SS Lazio Trøje i væv, der er følsomme over for begge effekter (Rommers 1998). Da androgenforskning bliver meget mere avanceret og fokuserer på at undersøge androgenreceptoren, nukleare androgen -handlingselementer og androgen -signalering, kommer forskere tættere på de ønskede dissociation af anabolske og androgene effekter.
Androgen -handling – Direkte og indirekte mekanismer
Androgen -handling på målceller forbliver kun delvist characterized og forstået. Originale efterforskere mente, at androgener kun udøvede deres virkning gennem en cytosolisk androgenreceptor, der kun var til stede i kønsafhængige væv i kroppen. I dag ved vi, at situationen er meget mere kompleks, da både direkte eller genomiske effekter såvel som indirekte eller ikke-genomiske effekter er blevet afdækket i næsten hvert væv i kroppen. Derudover er androgenreceptorer blevet lokaliseret i masser af væv, der ikke antages at være androgenfølsomme. Ved hjælp af radioligandbindingsteknikker, biokemiske udvekslingsassays og immunohistokemiske teknikker er det klart, at androgenreceptorer er til stede i både cytosoliske såvel som nukleare cellulære rum (Sar et al. 1990).
Selvom androgener besidder både genomiske (direkte) og ikke-genomiske (indirekte) handlinger, har man tænkt, at størstedelen af deres handling er gennem direkte aktivering af DNA-transkription ved hjælp af interaktion med høj affinitet med intracellulære androgenreceptorer (AR). I det mindste er det dog, fordi disse interaktioner er blevet undersøgt i mest detaljer. Selvom receptorafhængige interaktioner i sidste ende kan vise sig at være kvantitativt en masse vigtige, da androgenreceptor-uafhængige handlinger fortsat afdækkes, kan værdien af disse ikke-genomiske interaktioner kaste nyt lys over Androgens effekter.
Det er påvist, at nogle androgenfølsomme væv ikke består af nukleare androgenhandlingselementer (er). Derudover består andre androgenfølsomme væv ikke af levedygtige intracellulære androgenreceptorer på grund af AR -ufølsomhed, fraværet af AR eller AR -blokade. Som et resultat er det blevet antaget, at endogene androgener (for eksempel T og DHT) kan virke indirekte på celler uden tilstedeværelsen af en AR. Til dette formål menes det, at androgener kan fungere som mediatorer af sekundære transkriptionsfaktorer; at de kan virke i retningslinjen for autokrine og paracrine mediatorer af genekspression; eller at de kan påvirke sekretionen af andre hormoner, der medierer androgeneffekter i fjerne væv (Verhoeven og Swinnen 1999). Derudover menes det, at nogle af disse effekter kan være resultatet af plasmaproteinbundet androgeninteraktion med ekstracellulære receptorer (Rommers 1998). Nogle af de postulerede ikke-genomiske, AR-uafhængige effekter af androgener inkluderer:
-Regler i både leverafledt og lokalt produceret IGF-I og IGF-I mRNA (Arnold et al 1996, Mauras et al 1998) -Displacement af glucococorticoids fra Glucocorticoid-receptoren og interferensen af glukokortikoidbinding til glucocorticoid-virkning (Hickson et al 1990 , Danhaive og Rousseau 1986, Danhaive og Rousseau 1988) -Frigivelsen af adskillige autokrine “andromediner” inklusive androgeninduceret vækstfaktor, Schwannoma -afledt vækstfaktor, keratinocytvækstfaktor og fibroblastvækstfaktor, til navn et par (Tanaka et al 1992 , Sonoda et al. 1992, Yan et al 1992) -transmembrane tilstrømning af ekstracellulært calcium (Koenig et al 1989, Lieberherr og Grosse 1994, Steinsapir et al 1991) -aktivering af ekstracellulær signalrelaterede kinase -kaskader ved hjælp af bindende til en endnu uoververlig Ekstracellulær receptor (Peterziel 1998)
Selvom de indirekte androgenhandlinger, der er omtalt ovenfor, stadig er underlagt spekulationer, bliver beviserne for androgenreceptor uafhængig handling meget mere imponerende. Direkte androgenhandling er på den anden side godt karakteriseret.
Der er dog en vis tvetydighed om, hvorvidt androgen binder AR i cytosolen eller i nuklear membran. Uanset hvad er AR typisk bundet til at varme chokprotein 90, der opretholder AR -inaktiv tilstand og AR -hormonbindingsaffiniteten (Fang et al 1996). Efter binding initieres imidlertid direkte androgenhandling, da inhiberende varmechokproteiner frigøres fra androgenreceptoren. AR er derefter phosphoryleret og gennemgår en konformationel ændring, der er nødvendig til translokation og dimerisering (Grino et al. 1987). Selvom denne ligandbinding i vildtype-receptoren er nødvendig for transkriptionel aktivitet, udgør en in vivo-receptor med et slettet ligandbindingsdomæne transkriptionel aktivitet. Dette kan indikere, at det ikke -ligandede bindingsdomæne faktisk er en repressor af receptorhandling på grund af konformationelle begrænsninger i den ubundne receptor, der har ligandbindingsdomænet (Jenster et al 1991). En gang i kernen (enten ved direkte binding der eller ved translokation) er den phosphorylerede receptor dimeriseret og binder til et DNA androgen -handlingselement (ARE). Det hormonhandlingselement, der også er bundet af andre hormonreceptorer fra denne familie, er en 15 basepar -sekvens, der er ansvarlig for transkriptionsinitiering. Når de er bundet, kan andre transkription, der regulerer proteiner eller co-aktivatorer, også binde AR-ARE-kompleks for at stabilisere promotoren af det regulerede gen (Shibata et al 1997, Kang 1999). Sådanne co-aktivatorer inkluderer proteiner som ARA 54, ARA 55, ARA 70, ARA 160 (Yeh et al 1996,Hsiao et al 1999). Denne binding af sådanne medfaktorer resulterer i sidste ende i retningslinjen for transkriptionshastighed. Det resulterende mRNA fra androgenafhængig transkription behandles og transporteres derefter til ribosomer, hvor det oversættes til proteiner, der kan ændre cellulær funktion. Selvom ovenstående mekanisme er langt den mest fremherskende, er der i nogle væv bevis for en liganduafhængig afhængig aktivering af transkriptionel aktivitet ved hjælp af AR. Som påpeget ovenfor kan en ikke -ligandet receptor med en deletion af ligandbindingsdomænet have aktivitet. Dette indikerer aktivitet i fravær af ligandbinding. Derudover er vækstaspekter (insulinlignende vækstfaktor, keratinocytvækstfaktor og epidermial vækstfaktor) samt proteinkinase A-aktivatorer muligvis i stand til at inducere en transkriptionelt aktiv AR i fravær af ligandbinding (Culig et al 1995, Nazareth og Weigel 1996). Nogle af disse ligand -uafhængige transkriptionsaktivatorer kan fungere ved at påvirke AR -phosphoryleringstilstanden.
Androgenreceptoren
Androgenreceptoren er medlem af steroidreceptorfamilien af nukleare transkriptionsfaktorer. Denne familie er en gruppe strukturelt relaterede nukleare transkriptionsaspekter, der formidler virkningen af steroidhormoner. Steroidreceptorfamilien inkluderer tre andre receptorer, herunder glukokortikoidreceptoren, mineralocorticoidreceptoren og progesteronreceptoren (Beato 1989). Selvom der er flere regioner i hver receptor, der er heterologe, er de ligandbindende og DNA-bindende domæner overraskende meget konserverede (Sheffeild-Moore 2000). Foruden deres strukturelle homologi er disse receptorer også relateret ved deres evne til at aktivere gentranskription ved hjælp af det samme DNA -hormonvirkningselement (Quigley et al 1995).
Der er to karakteriserede former for androgenreceptoren. Den første og fremherskende form er et 110-114 kDa-protein på 910-919 aminosyrer (Jenster et al 1991, Wilson et al 1992, Liao et al 1989). Det andet er et mindre 87 kDa-protein på ca. 720-729 aminosyrer i længden, der kun udgør ca. 4-26% af de detekterbare androgenreceptorer placeret i forskellige væv (Wilson og McPhaul 1996). Relevansen af denne anden form for receptor er ukendt, men receptoren i fuld længde er blevet godt karakteriseret. Isolering og karakterisering af denne form af den humane androgenreceptor cDNA har muliggjort sekventering af dets aminosyrebestanddele (Chang et al 1989).
Den humane androgenreceptor er et enkelt polypeptid bestående af fire diskrete funktionelle domæner (Quigley 1998).
A/B-regionen er det N-terminale domæne af AR og omfatter over halvdelen af receptorproteinet (rester 1-537). Inden for dette domæne er et transkriptionsaktiveringsområde, og adskillige regioner af homopolymere aminosyre strækker sig, der kan være afgørende i transkriptionel regulering. Disse aminosyrestrækninger kan også være afgørende i interaktioner med andre regioner af receptorproteinet og i at finde ud af den tredimensionelle struktur af receptoren. Blandt de fire medlemmer af steroidreceptorfamilien er denne region dårligt konserveret både i længde og sekvenslighed (Evans 1988). C-regionen i AR (rester 559-624) er DNA-bindingsdomænet. Denne region er sammensat af to foldede “zinkfingre”, som hver bindende en zinkion. Den første zinkfinger er ansvarlig for genkendelse af mål-DNA-sekvensen, mens den anden stabiliserer DNA-receptorinteraktion ved kontakt med DNA-phosphatryggen (Freedman 1992, Berg 1989). Mellem medlemmer af steroidreceptorfamilien er denne region den mest konserverede. Ved overlapningen mellem mellem C- og D-regionerne er der en nuklear målretningssekvens (aminosyrer 617-633), der er ansvarlig for androgenafhængig translokation fra cytosol til kernen (Jenster 1993). D-regionen eller hængselsregionen (rester 625-669) ser ud til at være ansvarlig for androgenafhængige konformationelle ændringer af AR. Derudover er et af AR -phosphoryleringsstederne placeret i denne region (Zhou et al 1995). Endelig e r